A causalidade em saúde em 6 pontos

Modelos para analisar relações de causa e efeito em doenças são propostos por médicos e cientistas desde o século 19. Veja a evolução de estudos sobre o tema

Estabelecer relações de causa e efeito se tornou a principal força motriz da civilização moderna e a marca característica da inteligência humana. Em saúde, vários modelos de causalidade foram propostos desde o médico britânico John Snow e a investigação da epidemia de cólera em Londres em 1854.

A causalidade em saúde tem ideias e modelos diversos e complexos. A discussão sobre o tema tem-se dividido entre a abordagem filosófica e o estabelecimento de condições que suportem a interpretação causal. Inferência causal em saúde, no entanto, não deve ser confundida com associação estatística. Houve um tempo, por exemplo, que havia sido encontrado associação estatística entre câncer de pulmão e ingestão de café. Depois, pesquisadores notaram que a relação mesmo era com o cigarro, e os indivíduos que tomavam café também fumavam cigarro." Isso é problemático, particularmente, para os estudos observacionais 1. De qualquer forma, são os estudos observacionais, ao contrário de experimentais (como ensaios clínicos), que muitas vezes são possíveis de serem realizados, em especial os de caso-controle, devido às questões operacionais tais como tempo, custo e raridade de determinada doença.

Entre as abordagens tradicionalmente utilizadas para discutir causalidade em saúde, a mais objetiva parecer ser aquela baseada nos chamados critérios de Hill. O modelo de Rothman, que os sucedeu, é de difícil operacionalização. Ainda assim, existem limites para a aplicação dos critérios de Hill. Por exemplo, apenas o critério de temporalidade é necessário — nenhum dos outros é suficiente para uma interpretação causal. O julgamento final sobre os efeitos de uma causa depende do acúmulo de evidências obtidas a partir de uma série de estudos. A contribuição de cada estudo, por sua vez, depende da associação consistente com uma hipótese causal e da interpretação do pesquisador, que deve listar e discutir explicações e hipóteses alternativas, bem como possíveis vieses.

1. Quais são as origens e as primeiras aplicações da relação de causa e efeito em saúde?

Desde o início da história das primeiras civilizações, a curiosidade humana foi o mais importante ingrediente para o surgimento das ciências naturais. Na região da Mesopotâmia desenvolveu-se a mais importante civilização humana da Idade Antiga. O domínio dessa civilização do uso de metais permitiu a produção de variados tipos de utensílios, o que modificou o processo agrícola e a produção de conhecimento. Esses homens antigos observavam coisas no tempo e no espaço e faziam conjecturas sobre as possíveis explicações sobre os fenômenos naturais. Tais experiências foram essenciais para fundamentar os primeiros conceitos de causalidade, que é processo no qual dado fenômeno (causa) determina o aparecimento de outro (efeito).

Muito antes de as bactérias serem descobertas, os homens já empregavam o raciocínio científico para estabelecer causa e efeito também na saúde. A aglomeração humana em cidades centrais dos impérios antigos foi acompanhada de problemas sanitários e de saúde pública. O médico Hipócrates defendeu pioneiramente que doenças em humanos são causadas pelo ambiente. Suas ideias influenciaram engenheiros do Império Grego, que construíram os primeiros sistemas de esgotamento sanitário e de abastecimento de água. O termo miasma foi proposto pelo médico e representou importante explicação como causa do processo saúde-doença em populações. Segundo o paradigma miasmático, ares perigosos emanavam do chão e das águas e eram transportados pelo vento, causando doenças severas.

Esse paradigma sobreviveu por relativo longo período. Foi esquecido durante a Idade Média, assim como outros conhecimentos da Idade Antiga, porém restaurado no Iluminismo e chegou até a influenciar a organização das cidades da civilização moderna. Por exemplo, a localização da Faculdade de Medicina da USP, em um dos locais mais altos da cidade de São Paulo, em comparação com áreas nas várzeas dos exuberantes rios Pinheiros e Tietê, não é mera coincidência. A aproximação de áreas baixas, próximas de alagados, já tinha sido documentada anteriormente com doenças infecciosas, como a malária. Inclusive, a própria origem da palavra “malária” é decorrente do pensamento miasmático: “Male Aria” (em italiano) quer dizer ares ruins provenientes dos pântanos.

2. Como era a relação de causa e efeito em saúde durante o Iluminismo?

Após um longo período de obscurecimento associado ao período da Idade Média, houve na Europa um movimento de resgate do conhecimento cultural e científico dos impérios pagãos da Antiguidade. Isso influenciou positivamente a evolução do método científico e sua aplicação para conhecer a causalidade no processo saúde-doença.

Em 1757, James Lind, um médico da Marinha Real Britânica, publicou suas investigações sobre o escorbuto (doença causada por deficiência de vitamina C) em marinheiros de longas viagens marítimas. Dez anos antes, ele havia feito um experimento com marinheiros a bordo do chamado Navio Salisbury para testar o efeito de diferentes suplementações em dietas comuns aos 12 homens selecionados para o estudo. As suplementações eram sidra, bebida alcoólica, vinagre, laranja e limão. Os marinheiros que tomaram as suplementações de laranja e limão durante seis dias permaneceram livres de qualquer sintoma da doença. A hipótese de causalidade de Lind era que a falta de frutas cítricas na dieta determinava a presença do escorbuto.

A investigação de Lind foi marco importante na causalidade em saúde. Ele conseguiu identificar que a causa de uma determinada doença (escorbuto) não era algo etéreo (espiritual ou metafísico), mas, sim, decorrente de uma lógica racional – mecanismos fisiológicos (resposta do indivíduo) e ambientais (alimentação, nutrição deficiente).

3. Quais foram as investigações feitas por John Snow sobre a origem da epidemia de cólera em Londres?

O britânico John Snow, exímio anestesiologista aos serviços de rainha Victoria da Inglaterra, desenvolveu uma investigação científica para determinar a causa das epidemias de cólera na cidade de Londres nas décadas de 1840 e 1850. Em verdade, Snow fez dois estudos: o primeiro foi uma investigação sobre a associação entre uma bomba de água potencialmente contaminada na região da Broad Street e surtos de cólera na cidade. No segundo trabalho, muito mais convincente, Snow fez um estudo retrospectivo de coorte 2 investigando a associação das mortes por cólera em Londres e o tipo de companhia de abastecimento de água nas regiões.

As análises dos resultados na tabela 1 indicam que a taxa de mortalidade por cólera em residências abastecidas pelas empresas Southwark e Vauxhall era de 315 mortes a cada 10 mil casas — número 8,5 vezes maior do que o observado para as residências abastecidas por outra empresa, a Lambeth, e 5,3 vezes maior do que o restante de Londres. Snow fez a inferência causal da existência de algum veneno na água contaminada associado às epidemias de cólera na época.

tabela relaciona abastecimento de água em regiões da inglaterra com o número de mortes por cólera

O estudo de Snow foi extraordinário porque encontrou a origem do mecanismo causal, sem conhecer a existência de “bactérias”. Cabe lembrar que, nessa época, não havia sido descoberta a “bactéria” como forma de vida – ainda havia o debate sobre geração espontânea de vida. E, surpreendente foi estabelecer a associação letal de água contaminada com microrganismos que conseguem derrubar e matar um “bicho grande” (como os humanos). Tateando no escuro, sem preconceitos, Snow mostrou que manter o raciocínio lógico, baseado em dados, pode valer a pena. O pesquisador fez história e deu o pontapé inicial do paradigma das doenças infecciosas (para cada doença, tem um microrganismo associado). Contribuiu para sua análise, o fato de que, a microbiologia de Louis Pasteur e a teoria microbiológica da doença florescessem na segunda metade do século 19.

4. Como ocorreram a era de ouro da microbiologia e o surgimento do paradigma infeccioso da causalidade em saúde?

Logo após os estudos de John Snow, iniciou-se um momento paradigmático na ciência epidemiológica, marcado pelo isolamento de diversos organismos patogênicos associados às doenças humanas. Esse período ficou conhecido pela emergência do paradigma das doenças infecciosas, no qual se acreditava que havia sempre um agente etiológico 3 para determinado quadro de sintomas.

Era o início da Teoria dos Germes. De 1854 até 1887, foram isolados os agentes etiológicos das seguintes doenças: cólera, gonorreia, lepra, malária, tuberculose, difteria, pneumonia, tétano, meningite, entre outras. Ao fim da década de 1880, tais achados culminaram na primeira tentativa formal para identificação de causas de uma doença, o que ficou amplamente conhecido por postulados de Henle-Koch, em homenagem às contribuições dos médicos Jacob Henle e Robert Koch nesse período de descobertas de associações entre bactérias e doenças. De forma simples, os postulados estabeleciam os seguintes critérios para considerar um microrganismo como agente etiológico: (i) ele deve estar presente em todos os casos da doença sob estudo; (ii) ele não deve ocorrer nem de forma casual nem de forma patogênica em outra doença e; (iii) isolado e crescido em cultura pura, ele deve induzir a doença quando inoculado em pessoas suscetíveis à doença.

Por exemplo, a associação entre Sars-CoV-2 e a covid-19 segue exatamente esses postulados. Todos os casos de covid-19 confirmam a presença do vírus, e o vírus não está associado a outras doenças. A inoculação desse vírus em humanos suscetíveis não é procedimento permitido dentro da ética em pesquisa, mas – se fosse feita – geraria a mesma doença.

Os postulados de Henle-Koch serviram de base para a discussão de causalidade em saúde durante a primeira metade do século 20 e foram exaustivamente testados e modificados à medida que o conhecimento sobre as doenças cresceu (quando, por exemplo, descobriram-se novos agentes etiológicos, o componente não infeccioso no processo saúde-doença, o desenvolvimento de imunidade, etc.).

5. Como aconteceram a quebra do paradigma infeccioso e a emergência dos critérios de Hill?

Segundo a lógica de revolução científica de Thomas Kuhn, nada dura para sempre em ciência, as verdades são mutáveis e os paradigmas são feitos para serem quebrados. Com a crescente importância das doenças não infecciosas no cenário epidemiológico ao longo do século 20, as limitações dos postulados de Henle-Koch tornaram evidentes as lacunas de conhecimento sobre as causas relativas às doenças crônico-degenerativas.

Quebrou-se, nesse período, o paradigma das doenças infecciosas. Os critérios de Bradford Hill, no contexto de revolução científica, representaram a queda da Bastilha e determinaram o início de um novo paradigma para a epidemiologia ( fatores de risco). Esses critérios foram estabelecidos para evidenciar o que é de fato mecanismo de causa e efeito e passaram a ser utilizados para estudos sobre a etiologia e fatores causais de doenças não transmissíveis. Eles seguem abaixo:

- Força de associação: quanto maior a associação estatística, maior a chance de existir causalidade;

- Consistência: evidências empíricas consistentes sobre a doença em diferentes estudos, lugares e populações fortalecem a causalidade;

- Especificidade: a causalidade é observada quando a doença ocorre em presença de fator específico, sem outra explicação possível;

- Temporalidade: o efeito tem de ocorrer depois da causa;

- Gradiente biológico: maior exposição a determinada causa deve, em geral, levar a maior incidência do efeito;

- Plausibilidade: o mecanismo biológico entre causa e efeito é importante para verificar causalidade;

- Coerência: evidências epidemiológicas e de laboratório devem apontar para a mesma tendência de associação entre determinado efeito e determinada doença;

- Evidência experimental: a evidência experimental pode reforçar a causalidade;

- Analogia: o uso de associação causal estabelecida para causa A e efeito B pode ajudar a entender a causalidade entre causa C e efeito D.

6. Qual foi o modelo que sucedeu os critérios de Hill?

Depois dos critérios de Hill, uma grande diversidade de abordagens, dentro do paradigma de fatores de risco, foi proposta para identificar os mecanismos de causa e efeito. Elas ajudaram a estender ainda mais as discussões, às vezes filosóficas, da causalidade em saúde.

Entre essas abordagens, uma das mais notáveis é o modelo de causas suficiente/componente proposto pelo epidemiologista Kenneth Rothman 4 . Segundo o médico , para a ocorrência da doença é necessário um conjunto de causas componentes. Tais causas componentes vêm a ser os eventos, condições ou características que necessariamente precedem os sintomas da doença. Dentro dessa lógica, não há uma causa única específica para cada doença. Ao contrário, a ocorrência de uma doença é decorrente de um conjunto mínimo de causas componentes que, ao ser constituído, é chamado de causa suficiente.

Rothman também diz que uma causa componente de uma doença é aquela que pode contribuir para um ou vários mecanismos causais, enquanto a causa necessária é o tipo de causa componente que deve estar presente em todo mecanismo de causa suficiente para que a doença ocorra.

Por exemplo, existem pessoas portadoras de Sars-CoV-2 que não desenvolvem a doença covid-19. Se outra pessoa, portadora de diabetes e com idade acima de 70 anos, entrar em contato com esse portador assintomático de Sars-CoV-2 , poderá desenvolver a doença. A infecção por Sars-CoV-2 é uma causa necessária, pois deve estar presente para que a covid-19 ocorra. Em outras palavras, a soma de várias causas componentes (diabetes, elevada longevidade) com a causa necessária (Sars-CoV-2 ), resulta em causa suficiente para o aparecimento da covid-19. Outro exemplo, a ocorrência de malária em uma localidade pode estar associada à desnutrição e à baixa escolaridade, mas, para que essas causas componentes tornem-se mecanismo causal suficiente, necessita-se da presença da causa necessária (que é a transmissão e circulação de plasmódios nessa população).

Uma das implicações decorrentes do modelo de Rothman é, a concepção multicausal dos processos de saúde-doença. Outras implicações são listadas a seguir:

- Força dos efeitos: todas as causas componentes envolvidas no surgimento de um caso de uma doença são igualmente importantes;

- Interação entre causas: causas componentes atuam na mesma causa suficiente;

- Proporção da doença por causas específicas: é impossível separar o quanto cada causa componente sozinha pode causar de doença;

- Período de indução: deve haver um tempo entre a ação causal e o início da doença.

Como explicado no início deste texto, a partir da observação perspicaz de John Snow durante a investigação da epidemia de cólera em Londres, 1854, tornou-se possível (1) conhecer que existem seres vivos microscópicos, (2) que seres vivos microscópicos podem causar fenômenos macroscópicos (cólera em humanos) e (3) se atenuados, esses microrganismos poderiam induzir a defesa imunológica em indivíduos saudáveis (vacinação).

A emergência da civilização humana moderna está atrelada à capacidade de prevenir e curar doenças. Para além das vacinas, temos como exemplos os antibióticos e, mais recentemente, os antivirais. Com a detecção de genes causadores de doenças, estão também sendo propostas as terapias gênicas. Terapias gênicas, ou “transplantes de genes”, são inserções de genes em células adultas do corpo humano. A inserção desses genes faz uma reprogramação na célula que passa a agir de forma diferente para determinado fim. Por exemplo, a inserção de genes em célula de defesa para produzir substância tóxica e específica para combater células cancerosas na pele (melanomas). A terapia gênica também pode ser feita, teoricamente, em células germinativas (óvulo ou espermatozóide) para buscar a cura de doença nos filhos de um casal com algum problema de saúde. De todo modo, a terapia gênica ainda lida com muitos dilemas éticos e restrições governamentais.

A causalidade em saúde possui ideias e modelos que mostram a diversidade e a complexidade do tema. Compreender a construção histórica do modelo de causalidade em saúde nos mostra a capacidade humana de observar os problemas e propor soluções. Importante notar que, no entanto, essa construção histórica também nos mostra que os avanços somente são percebidos em longo prazo. Por exemplo, o Sars-CoV-2,apareceu na população humana ao final de 2019. Em março de 2020, líderes mundiais, como Donald Trump, já estavam cobrando os cientistas sobre uma vacina. É claro que falta a esses líderes a compreensão histórica sobre causalidade em saúde. Assim, poderemos esperar uma vacina segura e eficaz somente ao longo do tempo. Tal conhecimento garante ao indivíduo comum, a sabedoria daqueles que possuem paciência e perseverança. Ao mesmo tempo em que, beneficia cidadãos de países liderados por esses sábios, tão raros hoje em dia, a enfrentar os desafios que as doenças e os eventos de saúde impõem as civilizações humanas.

Bibliografia

Evans AS. Causation and disease: a chronological journey. New York: Plenum

Publishing Corporation; 1993.

Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc

Med. 1965; 58: 295-300.

Nadanovsky P, Luiz RR, Costa AJL. Causalidade em saúde. In: Epidemiologia.

São Paulo, SP: Atheneu; 2009.

Rothman KJ, Greenland S. Causation and causal inference in Epidemiology.

Am J Public Health. 2005; 95: S144-S150.

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